自2017年美国FDA批准纳武利尤单抗用于治疗肝细胞癌（HCC）患者，HCC的治疗正式进入了免疫时代，然而单用免疫治疗的客观缓解率仅为约20%，如何提高免疫治疗的疗效是临床亟待解决的问题。 研究表明SIRT可诱导免疫原性细胞死亡，刺激肿瘤抗原向T细胞呈递，增强免疫效应1。有两项小样本临床研究表明，SIRT联合纳武利尤单抗在亚洲（N=40）和欧洲（N=42）HCC人群中均达到了良好的疗效，ORR达42%2,3。 近日，Ju Dong Yang教授团队利用美国国家癌症数据库(NCDB)分析了免疫和SIRT联合使用相较于单用免疫对HCC患者生存时间的影响，纳入了1664名晚期患者，结果发现SIRT和免疫联合使用可将患者生存时间延长一倍（19.8个月 VS 9.5个月）4，进一步证实了SIRT和免疫联合使用的卓越疗效。 数据来源 美国国家癌症数据库(NCDB)。该数据库于1988年由美国外科医师学会癌症委员会(ACS)和美国癌症协会联合设立，包含全国1500余家机构的数据，以分析癌症患者的治疗方法和临床结局。 纳入标准 晚期HCC(TNM III/IV期)；诊断日期：2017.1.1至2019.12.31；联合治疗组SIRT和免疫治疗间隔≤90天；首次治疗。 总生存时间，定义为从癌症诊断到任何原因死亡的时间或观察期结束的日期，以较早者为准。 患者基线 患者基线情况如下图所示，共纳入患者1664例，其中TNM III期783例（47.1%），TNM IV期881例（52.9%）。患者平均年龄为64.5岁，80.4%为男性，62.9%为非西班牙裔白人。联合治疗组142例，单独免疫治疗组1522例。相较于单独免疫治疗组，联合治疗的患者在学术中心（非社区或综合社区）接受治疗(69.9% VS 53.1%)和TNM III期(62% VS 45.7%)的比例更高。此外，两组的人口统计学和临床特征没有统计学差异：合并症、肝硬化比例、MELD中位评分、AFP水平和中位肿瘤直径等。NCBD数据库没有记录患者具体使用的免疫治疗的药品种类，推测纳武利尤单抗和帕博利珠单抗使用较多，因其上市较早。 研究结果 患者的生存时间如下图所示，单用免疫治疗组的中位总生存期为9.5个月，联合治疗组的中位总生存期为19.8个月。联合治疗组1年(60% VS 42%)、2年(46% VS 25%)和3年(46% VS 19%)的总生存率均高于接受单用免疫组(P<0.001)。 下图显示，在亚组分析中联合治疗组也可降低死亡风险。 如下图所示，142对倾向性评分匹配分析显示，与单独接受免疫治疗的患者相比，接受联合治疗的患者生存时间更长(24.4个月 VS 12.7个月)(P<0.001)。 结语 该研究表明，与单独免疫治疗相比，SIRT免疫联合治疗可大大延长HCC患者的生存时间，带来生存获益。 既往研究5报道的主要机制为SIRT可改善HCC的肿瘤微环境，刺激肿瘤抗原向T细胞呈递，增强免疫效应，诱导免疫原性细胞死亡，进而显著改变特异性免疫细胞计数（淋巴细胞，粒细胞和单核细胞等）；促炎性细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IP-10等）也在SIRT治疗后有所增加。 SIRT治疗HCC具有与免疫调节相关的实质性益处，目前也有越来越多的临床试验正在探究SIRT联合免疫检查点抑制剂治疗HCC的疗效。相信随着临床试验开展的增多，对SIRT联合免疫治疗的理解将不断加深，逐步优化治疗间隔时间，使用剂量，使用顺序等，造福更多患者。 参考文献 1. Torkian P, Haghshomar M, Farsas K, et al. Cancer Immunology: Impact of Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma on Immune Response Modulation [J]. AJR American journal of roentgenology, 2023, 220(6): 863-872. 2. Tai David, Loke Kelvin, Gogna Apoorva, et al. Radioembolisation with Y90-resin microspheres followed by nivolumab for advanced hepatocellular carcinoma (CA 209-678): a single arm, single centre, phase 2 trial [J]. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2021, 6(12): 1025-1035. 3. de la TORRe-Aláez M, Matilla A, Varela M, et al. nivolumab after selective internal radiation therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma: a phase 2, single-arm study [J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10(11). 4. YeoYee Hui, Liang Jeff,Lauzon Marie, et al. Immunotherapy and Transarterial Radioembolization Combination Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma.[J] .Am J Gastroenterol, 2023. 5. Torkian Pooya, Haghshomar Maryam, Farsad Khashayar, et al. Cancer Immunology: Impact of Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma on Immune Response Modulation.[J] . AJR Am J Roentgenol, 2023, 220(6): 863-872.
